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多基因联合调控促进新生毛细胞功能成熟

发布者:许峰发布时间:2021-04-22浏览次数:13


 2021420日,生命科学领域著名期刊Cell Reports在线发表了题为“Generation of mature and functional hair cells by co-expression of Gfi1, Pou4f3, and Atoh1 in the postnatal mouse cochlea”的论文。此研究发现Gfi1Pou4f3联合调控能够提高Atoh1诱导支持细胞转分化为毛细胞的效率,同时促进新生毛细胞的亚型分化和电生理功能成熟。这是感音神经性聋生物学防治技术的重要进展,在激活耳蜗毛细胞再生促进听觉功能修复的道路上再下一城。

图一 文章91资源在线视频

随着人口的老龄化、现代工业化进程带来的噪音污染等危险因素的加剧,感音神经性聋的患病率呈显著上升的趋势,2019WHO的统计数据显示全球听力障碍的人数为4.66亿,占全球人口的5%以上。感音神经性聋不仅给病人及其家庭带来生理上和心理上的痛苦,而且给社会和经济发展造成严重影响。尽管遗传、耳毒性药物、感染、环境及老化等因素导致感音神经性聋的途径不同,但耳蜗感觉毛细胞损伤和(或)丢失是感音神经性聋的根本致病原因。哺乳动物耳蜗毛细胞不能自发再生,激活耳蜗毛细胞再生从而促进听觉功能修复是治疗感音神经性聋的理想途径。

此前的研究表明,转录因子Atoh1是毛细胞发育分化调控的关键因子,在耳蜗支持细胞中上调Atoh1表达水平能够促进支持细胞向毛细胞的转化,但新生毛细胞呈现出幼稚毛细胞的特征,并且不能长期存活。要想达到听力修复,耳蜗新生毛细胞必须终末分化为内毛细胞和外毛细胞并且功能成熟。为了实现毛细胞的功能性再生,复旦大学附属眼耳鼻喉科医院研究团队筛选了内耳发育过程中对毛细胞成熟有关键作用的基因,发现Gfi1Pou4f3基因对毛细胞的成熟和存活非常重要,提出科学假设:联合调控Gfi1Pou4f3能够增强Atoh1诱导毛细胞分化的效率和促使新生毛细胞走向成熟。团队构建了同时高表达Atoh1Pou4f3Gfi1(简称GPA)的转基因小鼠,结合Fgrf3iCreERLgr5iCreER 转基因小鼠品系,使用Cre-loxp系统诱导GPA在不同的支持细胞中高表达。研究发现与单上调Atoh1组相比,GPA组的新生毛细胞的数量大幅度显著增加,说明Gfi1Pou4f3共表达提高了Atoh1诱导支持细胞转分化的效率。GPA诱导产生的新生毛细胞能够表达耳蜗内毛细胞标志物vGlut3和外毛细胞标志物Prestin,提示GPA诱导的新生毛细胞更加成熟。进一步,团队发现新生毛细胞的机械电转导通道功能正常,并具有纤毛和神经突触。接下来,团队用膜片钳记录分析新生毛细胞的电生理学特征,发现新生内毛细胞和固有内毛细胞在发育过程中的电生理特征非常相似,新生毛细胞的钾通道、钙通道都具有功能,能够释放突触囊泡,提示GPA过表达促进了新生毛细胞的突触发育和功能成熟。

图二 联合调控Gfi1Pou4f3Atoh1促进新生毛细胞功能成熟

本研究由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华伟教授、李文妍副主任医师和东南大学柴人杰教授共同指导完成,陈岩副研究员、顾于燕博士和李益歌博士为论文的共同第一作者,李耕林教授指导完成电生理研究工作。该团队长期致力于内耳发育、内耳干细胞和毛细胞再生研究,深耕不辍,其系列研究成果为感音神经性聋的临床防治提供了坚实的理论基础和实验依据。